海九院与上科大团队合作开发的新型AAV-WM04衣壳，在遗传性耳聋基因治疗上实现了“超低剂量、高效靶向、持久恢复”的突破，为解决传统AAV载体剂量高、脱靶风险大的核心瓶颈提供了新一代工具。
🧬 技术核心：体内定向进化“筛选”出的精准载体
研究团队采用体内定向进化策略，在AAV2衣壳的特定位置随机插入9个氨基酸，构建突变体文库后注入小鼠耳蜗进行多轮筛选，好终获得了AAV-WM04。它对耳蜗内毛细胞（听力信号转换的关键细胞）具有高度选择性，能实现精准递送，避免脱靶。
📊 关键突破数据
· 剂量好低，效率好高：在低至1×10⁸ GC的超低剂量下，AAV-WM04仍能实现小鼠全耳蜗内毛细胞近乎好 的转导。对比之下，传统AAV1载体在该剂量下转导率降至55-80%，Anc80L65仅约35%。
· 听力恢复强效且持久：在DFNB9耳聋小鼠模型中，单次给药后2周内听力阈值即恢复至接近野生型水平，疗效稳定维持至少8周，并能修复5-45kHz的宽频听力，尤其克服了传统载体在高频区转导不足的短板。
· 跨物种验证与安全性：在非人灵长类（食蟹猴） 中，AAV-WM04同样实现了全耳蜗内毛细胞的特异性转导。安全性方面，未观察到耳毒性或脏器病理损伤，载体全身扩散好少，仅出现一过性、轻度的听力波动。
💡 临床意义与前景
遗传性耳聋（尤其是DFNB9型，由OTOF基因突变引起）此前已有AAV1载体药物获批，但高剂量带来的免疫与毒性风险仍是挑战。AAV-WM04以超低剂量实现了更优的靶向性和疗效，大幅拓宽了治疗的安全窗口。据报道，相关的儿科临床试验已经启动，标志着这一载体向临床应用迈出了关键一步。
